Der Name „Lateran“ erinnert an die Patrizierfamilie der Laterani, die verschiedene Besitzungen in Rom hatten. Kaiser Konstantin schenkte Papst Miltiades (311–314) und der römischen Kirche einen Teil der Besitzungen zwischen dem heutigen Hauptbahnhof und der Aurelianischen Stadtmauer. Dort ließ er eine fünfschiffige Basilika erbauen, die zunächst Christus dem Erlöser geweiht war und seit 905 Johannes dem Täufer und dem Apostel Johannes (S. Giovanni in Laterano). Diese Basilika führt den Titel „Mutter und Haupt aller Kirchen der Stadt und des Erdkreises“ und ist die eigentliche Kathedrale des Papstes als Bischof von Rom. Sie gehört mit St. Peter, St. Paul vor den Mauern und St. Maria Maggiore zu den Patriarchalbasiliken (= Papstbasiliken). Nach seiner Wahl und Amtsübernahme ergreift der Neugewählte auch Besitz von der Lateranbasilika, seiner Bischofskirche. Neben dieser Basilika ließ Konstantin einen Bischofspalast (Lateranpalast) errichten. Hier war ursprünglich der Regierungs- und Verwaltungssitz der Päpste. Heute ist es Sitz des Generalvikariats der Diözese Rom.

Anfang des 14. Jahrhunderts kam es zum Schisma. Für fast 70 Jahre verlegten die Päpste ihren Sitz nach Avignon, bevor wieder Rom Sitz des Apostolischen Stuhls wurde. Bei den Bemühungen zur Gründung eines italienischen Nationalstaates seit 1850 gliederten die Italiener auch den Kirchenstaat und die Stadt Rom in den neugegründeten Staat ein. Aus Protest zog sich Papst Pius IX. (1846–1878) auf das rund 40 Hektar große Gelände rund um den Petersdom zurück, den Vatikan. Die sogenannte Römische Frage wurde 1929 durch die Lateranverträge, einem Vertrag zwischen dem Heiligen Stuhl und dem Königreich Italien, „als endgültig und unwiderruflich beigelegt“ geregelt. Darin wurde dem neuen „Staat der Vatikanstadt“ volle Souveränität mit dem Papst als Staatsoberhaupt garantiert. Im Gegenzug erkannte Papst Pius XI. (1922–1939) das Königreich Italien mit Rom als Hauptstadt an.